熠熠生辉的行业新秀：干细胞微囊化
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科普相当重要
尤其是前沿热点
比如干细胞
干细胞微囊化（技术）， 犹如一辆辆坦克，既避开了免疫系统的攻击，又可以使得干细胞再生作用发挥的淋漓尽致，让干细胞技术如虎添翼，攻守兼备，无限可能。
从两个概念说起
要想全面了解干细胞微囊化，首先我们要弄清楚两个概念： “干细胞技术”和“微囊化技术”。
概念一：干细胞技术
干细胞，简言之就是一类能够自我更新并分化形成多种组织细胞类型的原始细胞。干细胞的“干”译自英文“Stem”，意为“树干”或“起源”。比喻干细胞象比树干一样随着生长发育的进行，能开枝散叶、开花结果。他们是机体的工兵细胞，当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞，进一步分化成机体所需要的细胞。
概念二：微囊化技术
微囊化技术(encapsulation)是指用半透膜包被生物活性物质（比如细胞）以形成微囊的技术，形成的微囊可以阻遏免疫细胞以及大分子抗体通过半透膜，同时允许氧气、营养物质和一些具有生物活性的小分子物质自由出入。微囊化技术是目前细胞治疗、组织和器官替代治疗的主要方法之一。
一句话概括：干细胞微囊化就是，让干细胞驾驶着坦克去战斗。
故事开始：细胞微囊化前生今世
微囊技术的应用可以追溯到很久很久以前
1933年，Biscegl运用复合膜包被肿瘤细胞移植到猪的腹腔，结果发现移植的细胞并没有受到免疫系统的破坏。
1964年，Change等再次引用微囊技术进行细胞移植，并首次提出“人工细胞”的概念。
随后的20年间，人们不断尝试用这种方法包埋胰岛细胞来控制糖尿病小动物模型的高血糖。
1980年，Lim等首次成功地用微囊化胰岛细胞移植纠正糖尿病动物高血糖。
1986年，等在已有基础上对成囊物质进行了革新，制成了海藻酸钠多聚赖氨酸海藻酸钠(APA)微囊。
众所周知，干细胞具有高度自我更新和多向分化潜能、可植入性和具备重建能力等特征，为人类面临的很多医学难题带来了终极解决的曙光。理论上讲，任何涉及丧失正常细胞的疾病，都可以通过移植由干细胞分化而来的特异组织细胞来治疗。如用神经细胞治疗神经退行性疾病（帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等），用胰岛细胞治疗糖尿病，用心肌细胞修复坏死的心肌等。按照科学家描绘的美妙蓝图，通过干细胞技术的有效应用，今后更换人体器官就像给汽车换零件一样简单，血细胞、脑细胞、骨骼和内脏都将可以更换，即使患上绝症也能绝处逢生。
人们相信，这一技术的研究与应用将成为现代医学中一类全新的治疗手段或新型“药物”，医学将走出组织/器官匮乏的困境和牺牲健康组织为代价的“拆东墙补西墙”模式，步入制造和再生组织器官的“再生医学”新时代。
然而
从产业化角度来看，始终如隔靴搔痒。究其原因，干细胞技术的产业化有两个难以绕开的问题：一是安全性问题（包含异体细胞排异问题），二是居高不下的成本。干细胞的临床治疗前景确实充满了极其丰富的想象力，但是上述两个问题若可以解决，是产业化的前提。值得注意的是，干细胞药物化已经出现另辟蹊径的技术，这就是把干细胞技术和特殊包裹材料技术巧妙结合，形成干细胞微囊化，即将成为熠熠生辉的行业新秀。
iPSc与ESc的纠结
提到干细胞，不得不提胚胎干细胞(ESc)和诱导多能干细胞(iPSc)。ESc和iPSc可以在体外无限增殖，并且可以分化成各种人体功能细胞，为再生医学提供了十分广阔的前景。但是， 尽管ESc和iPSc为细胞治疗提供了巨大的想象空间，但目前几个技术问题依然悬而未决，其一：如何消除在移植功能细胞中残留的ESc和iPSc诱发肿瘤发生的可能性；其二：如何防止同种异体移植中的免疫排斥反应；其三：如何降低个体化自体移植细胞治疗的成本以及如何保证不同个体之间疗效的一致性。诸如此类问题，总结起来也不外乎是前面提到的安全性可控问题和成本问题，这将会影响到ESc和iPSc在临床的大规模应用。
干细胞微囊化技术的出现，使得上述两个问题迎刃而解，抑或将成为干细胞药物开发领域的一支新兴力量。我们先来看看国际上的一些实际案例。
干细胞微囊化的牛刀小试
美国公司的“胰岛细胞微囊化“”
美国麻省理工大学(MIT) 和波士顿儿童医院用一种新型材料将供体细胞包裹起来，制成胶囊，使供体细胞不能外逸也不会受到宿主免疫系统攻击，但供体细胞生产的蛋白因子如胰岛素和宿主体内的各种产物如葡萄糖和其他营养分子可以自由出入，同时胶囊本身也不会引起机体产生免疫应答。这一突破性的研究成果为一型糖尿病的治疗提供了新的途径，已成为国际上针对一型糖尿病最有希望的细胞治疗方法。美国唯一一家从事该项研究的公司（Viacyte) 的临床I/II期实验正在进行中，并得到国际药业巨头强生公司(Johnson&Johnson) 三轮持续的投资，可望在二到三年内进入巿场，潜力巨大。
丹麦公司的“大脑修复平台”
丹麦生物技术公司(NsGene)已经开发了一种创新的技术，叫作“大脑修复平台”，专用于生物治疗中枢神经系统疾病如老年痴呆(AD)和帕金森病(PD)。这一技术可以将具有免疫屏障的细胞胶囊植入血-脑屏障下面，通过胶囊内带有转基因的细胞生产神经营养因子(如GDNF， BDNF， NGF，等) 并有效地传递到中枢神经系统。这些神经营养因子为神经细胞提供必须的营养，对保护神经细胞，修复神经元损伤至关重要。“大脑修复平台”技术对AD和PD疾病的治疗可行性已在临床前期开发中被证实。 2016年初，日本药业巨头武田 (Takeda)已与NsGene签定协议，共同开发细胞胶囊产品治疗AD和PD。
干细胞微囊化技术和优势
（1）干细胞微囊化核心技术主要包括三个方面：
首先，运用体细胞重编程（iPSc）及定向分化技术。把鉴定数据优秀的iPSc或ESc定向分化为目标原代细胞，如：产生胰岛素的β-胰岛细胞、产生GDNF和BDNF蛋白的星形胶质细胞、产生NGF蛋白的神经细胞、产生其他因子的原代细胞(罕见代谢病)。
其次，运用基因修饰技术。对iPSc或ESc进行基因修饰，引入特定转录因子大幅度提高目标细胞分化效率以及产生所需蛋白因子的能力。
最后，运用胶囊包裹材料技术。包裹材料本身必须不会引起免疫应答，同时供体细胞生产的蛋白因子如胰岛素和宿主体内的各种产物如葡萄糖和其他营养分子可以自由出入。
（2）干细胞微囊化的优势：
安全性问题的可预测性加强。干细胞微囊化技术把细胞包裹于微囊中，巧妙地避开了干细胞进入体内的难以追踪的问题，极大地提高了安全性问题的可预测性。
可标准化量化生产，成本有望大幅降低。包裹材料和iPSc定向分化细胞均可标准化量化生产，具备大规模成药的基础。微囊化产品生产成本未来有望大幅度降低，最终达到产品规模化生产和应用。
多样性功能开发自由度空间扩大。根据功能需要，微囊中可包裹各种分泌型细胞，大大增强了其用途的多样性。这不但为常见慢性病如糖尿病、神经系统疾病提供了解决方案，而且为多种罕见代谢性疾病的治疗提供了新的细胞治疗思路。
结束语
作为一种前沿技术，干细胞微囊化技术门槛相对较高，需要同时具备三方面的技术：特殊包裹材料技术、规模化生产高纯度原代细胞技术、干细胞基因修饰技术。目前，商业机构中仅有美国Viacyte公司的胰岛细胞微囊化进入I/II期临床实验。
其实在中国南方的边陲小圳有一家叫做“深圳三启生物技术有限公司”的细胞公司已经走在了行业的前列，他们已经开发出了大规模制备胰岛细胞和神经干胞的iPS技术，现正与一家具有微囊化技术的药企上市公司合作，优势互补，积极开发干细胞微囊化系列产品。让我们期待他们的下一步表现。
步步有曰：基础研究意气风发，临床转化任重道远。革命前途未卜，我辈仍需努力。
参考文献：
Bisceglie V．Uber die antineoplastischeimmullitat；hetemloge einpmlzung von turnonen in huhner-embryonen ZtschrKrebsforsch，1933，40
Chang TMS．Semipermeablernicrocapsules．Science，1964，146：524
Chlick WL，Like AA，Lauris v．Beta cellculture on synthetic capillaries：an artifidal endocrine pancreas．Science，1975，187：847
Lim F，Sun AM. Microencapsulatedislets as bioanificial endocrine pancreas．Sdence，1980，210：908
OShea GM，Sun AM Encapsulation0f rat islets of Langerhns prolongs xenograft survival in diabetic rnice．J AmDiabetes Assoc，1986，35：943
Vegas AJ etc；Combinatorial hydrogel library enables identification of materials that mitigate the foreign body response in primates.，Nat Biotechnol，2016 Jan 25
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作者：李清流※步步先生
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